肿瘤分子分型和靶向治疗是未来研究前沿 ——(2)

虽然中国以406篇肺癌研究论文位列第三，但中国肺癌研究主要以靶向治疗占主导，且体现在数量上而非质量取胜。从技术和发展趋势上看，中国目前处于跟跑阶段。中国入选的最重要核心论文几乎都是大规模临床试验结果，排位前列的研究机构也多是以临床试验见长，这是因为我国拥有巨大的患者资源的缘故。肿瘤分子分型和靶向治疗仍是目前乃至未来10年的学科前沿。

吴一龙教授还说，肺癌也是中国重要的公共卫生问题，肺癌发病率和死亡率在我国恶性肿瘤中均居首位并呈逐年上升趋势，大多数肺癌患者在确诊时已为晚期。半个多世纪以来化学治疗一直是这类患者的标准治疗，但这种不选择患者的治疗模式有效率低、毒副反应大，生存期短，帮助患者延长生存期、改善生活质量是科学界长期奋斗的目标。2009年到2018年的10年间，中国学者开展了多项肺癌EGFR通路靶向治疗临床研究，其中2009年的易瑞沙泛亚研究（IPASS），2016 年的 AURA3 研究和2017 年的 BRAIN：ARCHER1050 ADJUVANT研究，被认为是对世界医学发展做出了重大贡献的里程碑式研究。2004年EGFR突变被确定为肺癌靶向治疗的靶点，中国研究人员进行了一项名为IPASS的临床Ⅲ期随机试验，研究成果发表于2009年 《新英格兰医学杂志》。该研究首次证明EGFR TKI治疗EGFR突变的癌症有效。基于 IPASS和后续研究，EGFR TKIs被确定为EGFR突变肿瘤患者标准一线治疗。上述几项研究首次在全球建立了肺癌基于基因选择的治疗策略即靶向治疗策略，并将初治患者、耐药患者都纳入了精准医学的范畴，完成了第1、2、3代EGFR TKLs的确定研究，建立了早期肺癌免化疗的综合治疗模式。

“肺癌分子靶向精准治疗模式的建立与推广应用”获2017年度国家科技进步奖二等奖。该研究依托中国胸部肿瘤研究协作组31家成员单位，探索了肺癌分子靶向精准治疗模式，显著延长了患者生命，取得了多项创新成果。打破了传统的单一化学治疗模式，建立了EGFR突变型肺癌的精准靶向治疗模式，成果纳入我国及欧美多个肺癌诊治指南，为针对其他突变型肺癌研究树立了研究范式。发现了时空分子异质性是靶向治疗耐药的主要机制。大多数患者接受靶向治疗后终究会出现耐药复发，突破了驱动基因互相排斥不能共存的流行观点，建立了根据分子异质性克服EGFR靶向耐药的治疗标准，建立了依据基因型克服耐药的治疗标准。通过研究，形成了我国肺癌分子靶向精准治疗模式的系列诊疗策略，显著延长了患者生存时间，使晚期肺癌患者的中位生存期从10个月提高到39个月，最长超过10年，推动了肺癌精准靶向治疗的研究与临床应用，使我国肺癌研究跻身于国际先进行列。

肿瘤免疫治疗是指应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并将免疫细胞或效应分子输入患者体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤细胞，从而抑制肿瘤生长的疗法。2018年6月15日，国家食品药品监督管理总局正式批准国内首个PD-1抑制剂Nivolumab的上市申请，这一批准是基于吴一龙教授领衔的一项名为CheckMate-078的关键、随机Ⅲ期临床研究。研究人员创新性地把EGFR突变和ALK融合的病人排除在外，因为之前发现这类人群免疫治疗效果不佳，同时前瞻性地把PD-L1作为分层因素，使之更符合东亚人群的特点。与化疗相比，免疫治疗药物Nivolumab能够显著改善多项研究终点，包括OS及ORR、mDOR和PFS。CheckMate-078是第一个来自亚洲（东亚）地区的免疫检查点（check-point）抑制剂临床试验，首次显示肺鳞癌二线治疗中位OS超过1年，肺癌二线Chem-free成为可能，树立了二线治疗新标杆。吴一龙教授指出，2014年到2018年免疫治疗快速向晚期肺癌一线推进，联合治疗模式层出不穷，从早期、局部晚期到晚期全线覆盖。

中外尚存在巨大差距

吴一龙教授特别强调，在精准医学靶点功能基因发现和靶向药物创新方面中外还存在巨大差距。2007年日本学者Soda发现ALK，1986年美国学者Birchmeier等发现ROS1，2012年日本学者Takeuchi发现 RET，2002年美国学者Davies发现BRAF，2013年美国学者 Frampton发现 cMET，2013年美国学者 Vaishnavi发现 NTRK，上述功能基因的发现都没有中国学者的贡献。新靶点的发现仍然是中国目前的最弱项，未来前沿研究的关键是发现更多的对人类健康和疾病产生影响的功能基因。

在发现靶向药物方面，2007年日本学者Soda发现ALK后，2011年靶向新药Shaw Crizotinib在美国问世；2002年美国学者Davies发现 BRAF后，2011年靶向新药Vemurafenib在美国问世；2013年美国学者Vaishnavi发现NTRK后，2018年靶向新药Larotrectinib在美国问世。近年来全球新上市的靶向药物，原始靶点的发现和药物的研发几乎为欧美国家和日本垄断，引领着全球这一前沿的发展方向。中国医药企业创新药物研发不断提速，抗肿瘤新药申请临床试验的数量越来越多，2015年为23项，2016年为49项，2017年达到67项，截至2018年10月已有36项，治疗靶点主要集中在PD-1/PDL-1，EGFR等通路方面。目前中国已有针对EGFR靶点的靶向药物lcotinib，针对VEGFR靶点的靶向新药Anlotinib和针对HER2靶点的靶向新药Pyrotinib问世，但这些国产创新药也都晚于国际同行10年左右。在目前全球270个免疫检查点抑制剂临床试验中，中国只有14个，占5.2%，且中国新药研究模仿居多。

文章来源：《重庆电子工程职业学院学报》 网址: http://www.zqdzgczyxyxb.cn/qikandaodu/2020/0715/382.html