肿瘤分子分型和靶向治疗是未来研究前沿 ——(3)

吴一龙教授认为，目前肿瘤分子分型和靶向治疗研究需要突破的关键科学问题包括：如何发展新的探测技术同时创新和应用生物信息学方法，捕获肿瘤细胞和微环境的分子变异，构建肿瘤分子层面的全息图谱，可视化肿瘤分子分型；如何整合和共享大规模癌症患者数据和不断发展的肿瘤分子进化知识，构建新的可共享的癌症知识网络；寻找可药物作用的关键靶点和可成药的化合物；创新性临床试验和伴随诊断方法的确立。总的发展趋势是：由癌细胞的分子变异扩展到微环境分子信息研究，将包括靶向治疗和免疫治疗这两大前沿的所有知识全面一体化地融合，从而构建全新的肿瘤分子分型，同时无缝连接药物研发全过程，加速靶向药物上市，尽快造福患者。研究前沿包括：可用于肿瘤分子分型的新方法，如单细胞测序技术、多维组织质谱成像技术、二代甚至三代测序技术、液体活检技术等的转化应用；新靶点的发现和功能确定；成药性化合物的优化设计和筛选；免疫检查点治疗生物标志物的研究以期实现精准化免疫治疗；真实世界临床大数据和分子进化数据的计算机处理和深度学习；创新性临床试验如篮子试验、伞状试验、无缝链接试验等的组织和实施。

吴一龙教授建议：加强肿瘤分子分型和靶向治疗关键技术的研究和转化，尤其需要研究机构和临床中心从源头的实质性合作；加强生物信息学人才培养，这可能是未来制约这一领域发展的最大瓶颈；加强加快新药、特别是原创性靶向药物研发，将伴随诊断和新药开发捆绑在一起，清除一切妨碍研发的体制性障碍；制订信息共享和全球合作的激励实施；选取1个到2个方向，探索以临床应用结局为导向，由目前国内相应研究力量最强的机构指令性完成。

中国工程院自2017年组织开展全球工程前沿研究以来，尝试在宏观战略层面将定量分析与定性研究深度结合，促进文献数据分析专家与领域技术专家深度交互，既关注工程科技的研究动向，也关注工程科技的开发趋势，全球工程前沿研究每年发布一次。《全球工程前沿2018》医药卫生领域研判的Top9工程研究前沿涉及基础医学、临床医学、医学信息学与生物医学工程、药学、公共卫生与预防医学、中药学等学科方向。包括了“肿瘤分子分型与靶向治疗”“干细胞与细胞治疗”“基于生物医学大数据的精准医学研究”“衰老的预防与干预”“中药安全性评价、风险控制与质量标准”“再生医学与再生微环境”“新发高致病病毒的发现及其疫情的预警与防控”“神经退行性疾病的分子机制研究”以及 “肠道微生态和肿瘤的发生发展”。每年定期发布的全球工程前沿研究将从需求出发，分析和判断新一轮科技革命和产业变革的突破口，从工程科学技术发展的规律出发，在产学研深度融合中寻找新的生长点，凝练工程科技领域的重大理论研究问题和技术开发难题，为工程科技创新部署提供科学决策支撑。

吴一龙教授在作学术报告2018年12月4日，中国工程院等在北京联合发布《全球工程前沿2018》报告，报告聚焦工程科技领域具有前瞻性、先导性和探索性，对工程科技未来发展有重大影响和引领作用的主要研究和技术方向，围绕信息与电子工程、医药卫生等9个领域，遴选出了年度工程研究前沿95项和工程开发前沿96项。广东省人民医院终身主任、国家肺癌质控中心主任吴一龙教授应邀到会，就“肿瘤分子分型与靶向治疗”研究前沿相关问题，从发展趋势、国家布局、政策建议等角度进行了详细解读。吴一龙教授是我国肺癌研究领域知名专家，带领我国肺癌靶向治疗临床研究跻身国际先进行列，为全球EGFR突变型肺癌精准治疗模式的建立做出了主要贡献。分子分型指导靶向治疗吴一龙教授首先介绍说，肿瘤分子分型与靶向治疗有四个关键环节，包括发现功能基因、研发针对功能基因的靶向药物、通过临床试验验证药物疗效和最终应用于临床实践，这四个过程缺一不可。肿瘤分子分型和靶向治疗是不可分割的整体，分子分型是靶向治疗的基础，靶向治疗是验证分子分型是否成立的关键。随后，吴一龙教授回顾了半个世纪以来肿瘤靶向治疗发展中的三个重要节点。一是1960年发现ph染色体（费城染色体），其临床意义在于约95%的慢性粒细胞性白血病呈ph染色体阳性。1983年研究发现染色体异常与RCB-Abl融合基因有关。15年后的1998年，全球第一个肿瘤靶向药物伊马替尼首次进行人体治疗试验。2001年，FDA批准该药上市用于治疗BCR-Abl融合基因引起的慢性粒细胞白血病。第二个节点是1984年验证了HRE2和癌症关系，1987年阐明HRE2与乳腺癌相关，1990年Herceptin首次用于人体乳腺癌治疗试验，1998年 Herceptin获得FDA批准上市。第三个节点是1962年发现表皮生长因子（EGF），1980年发现EGFR具有激酶活性，1997年开展首次人体肺癌治疗试验，2004年表皮生长因子受体（EGFR）与肺癌关系被证实，2006年肺癌精准治疗首个临床试验IPASS完成，2009年FDA批准基于EGFR突变的肺癌适应证。之后随着肿瘤分子分型和靶向治疗的迅速发展，多个肺癌靶向创新药物相继问世，如吉非替尼—表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 （EGFR-TKIs），可 用 于 治 疗EGFR突变型肺癌，克唑替尼—ALK抑制剂可用于治疗ALK融合基因型和ROS1融合基因型肺癌。吴一龙教授谈到，从传统化疗到靶向治疗，肺癌治疗方式的变革大幅提升了患者的生存时间，精准治疗使晚期EGFR突变肺癌患者的生存时间极大延长。1995年至2002年间的传统化疗时代，肺癌患者生存时间约10个月至12个月；2009年EGFR靶向治疗使患者生存期延长到22个月；2012年精准优化治疗使患者生存期延长到31个月；2016年克服耐药难题后，患者中位生存期达到39个月，部分患者生存期更长。靶向治疗给临床疗效带来了巨大的改变。吴一龙教授说，精准医学时代肿瘤有两种治疗模式，一是根据循证医学证据的治疗模式，随着新的研究证据产生，临床治疗将以新的循证医学证据为基础。二是根据分子监测的治疗模式，即利用精准医学的检测方法将肿瘤患者的整个治疗过程都置于分子监测中，并根据分子监测结果进行针对性治疗。我国肺癌研究跻身国际先进行列肿瘤分子分型和靶向治疗涉及领域涵盖了对癌症本质的分子生物学研究、生物信息学和基因分析各种新技术研究、药物靶点发现和相应的药物研发、分子诊断方法的确立、创新型临床试验设计和实施等，这些领域无一例外都是目前生命科学的最前沿，几乎引导着未来20年医学科学的研究方向。肿瘤分子分型和靶点药物研究则更是激发了全球多国学者的研究热情，核心论文的篇均被引频次高达205.52至294.63。核心论文发文量排在前10位的机构中有9个都是来自美国，另一个来自法国。中国原创性能力与美国等相比差距甚大。围绕“肿瘤分子分型与靶向治疗”，发文量前 10位的国家和发文量前10位的各机构之间的合作关系非常紧密，说明这一研究前沿全球合作的重要性和紧迫性。吴一龙教授说，肺癌发病率高，治疗难度大，是全球研究关注的热点领域之一。据统计，肺癌高被引论文国家（Top10）分别是美国1613篇，英国437篇，中国406篇，法国278篇，德国277篇，意大利274篇，加拿大 240篇，西班牙234篇，日本 212篇，澳大利亚182篇。2008年至2018年，肺癌中国高被引论文主要研究机构（Top10）分别是台湾大学、香港中文大学、上海交通大学、南京医科大学、中国医学科学院北京协和医院、中山大学、广东省人民医院、复旦大学、北京大学、中国科学院。2008年至2018年，肺癌中国高被引论文主要研究人员（Top10）分别是：香港中文大学莫树锦教授、台湾大学医院杨志新教授、广东省人民医院吴一龙教授、中山大学张力教授、台湾大学医院杨泮池教授、台北荣民总医院蔡俊明教授、南京医科大学孙明教授、台湾大学医院余忠仁教授、同济大学周彩存教授、上海交通大学陆舜教授。虽然中国以406篇肺癌研究论文位列第三，但中国肺癌研究主要以靶向治疗占主导，且体现在数量上而非质量取胜。从技术和发展趋势上看，中国目前处于跟跑阶段。中国入选的最重要核心论文几乎都是大规模临床试验结果，排位前列的研究机构也多是以临床试验见长，这是因为我国拥有巨大的患者资源的缘故。肿瘤分子分型和靶向治疗仍是目前乃至未来10年的学科前沿。吴一龙教授还说，肺癌也是中国重要的公共卫生问题，肺癌发病率和死亡率在我国恶性肿瘤中均居首位并呈逐年上升趋势，大多数肺癌患者在确诊时已为晚期。半个多世纪以来化学治疗一直是这类患者的标准治疗，但这种不选择患者的治疗模式有效率低、毒副反应大，生存期短，帮助患者延长生存期、改善生活质量是科学界长期奋斗的目标。2009年到2018年的10年间，中国学者开展了多项肺癌EGFR通路靶向治疗临床研究，其中2009年的易瑞沙泛亚研究（IPASS），2016 年的 AURA3 研究和2017 年的 BRAIN：ARCHER1050 ADJUVANT研究，被认为是对世界医学发展做出了重大贡献的里程碑式研究。2004年EGFR突变被确定为肺癌靶向治疗的靶点，中国研究人员进行了一项名为IPASS的临床Ⅲ期随机试验，研究成果发表于2009年 《新英格兰医学杂志》。该研究首次证明EGFR TKI治疗EGFR突变的癌症有效。基于 IPASS和后续研究，EGFR TKIs被确定为EGFR突变肿瘤患者标准一线治疗。上述几项研究首次在全球建立了肺癌基于基因选择的治疗策略即靶向治疗策略，并将初治患者、耐药患者都纳入了精准医学的范畴，完成了第1、2、3代EGFR TKLs的确定研究，建立了早期肺癌免化疗的综合治疗模式。“肺癌分子靶向精准治疗模式的建立与推广应用”获2017年度国家科技进步奖二等奖。该研究依托中国胸部肿瘤研究协作组31家成员单位，探索了肺癌分子靶向精准治疗模式，显著延长了患者生命，取得了多项创新成果。打破了传统的单一化学治疗模式，建立了EGFR突变型肺癌的精准靶向治疗模式，成果纳入我国及欧美多个肺癌诊治指南，为针对其他突变型肺癌研究树立了研究范式。发现了时空分子异质性是靶向治疗耐药的主要机制。大多数患者接受靶向治疗后终究会出现耐药复发，突破了驱动基因互相排斥不能共存的流行观点，建立了根据分子异质性克服EGFR靶向耐药的治疗标准，建立了依据基因型克服耐药的治疗标准。通过研究，形成了我国肺癌分子靶向精准治疗模式的系列诊疗策略，显著延长了患者生存时间，使晚期肺癌患者的中位生存期从10个月提高到39个月，最长超过10年，推动了肺癌精准靶向治疗的研究与临床应用，使我国肺癌研究跻身于国际先进行列。肿瘤免疫治疗是指应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并将免疫细胞或效应分子输入患者体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤细胞，从而抑制肿瘤生长的疗法。2018年6月15日，国家食品药品监督管理总局正式批准国内首个PD-1抑制剂Nivolumab的上市申请，这一批准是基于吴一龙教授领衔的一项名为CheckMate-078的关键、随机Ⅲ期临床研究。研究人员创新性地把EGFR突变和ALK融合的病人排除在外，因为之前发现这类人群免疫治疗效果不佳，同时前瞻性地把PD-L1作为分层因素，使之更符合东亚人群的特点。与化疗相比，免疫治疗药物Nivolumab能够显著改善多项研究终点，包括OS及ORR、mDOR和PFS。CheckMate-078是第一个来自亚洲（东亚）地区的免疫检查点（check-point）抑制剂临床试验，首次显示肺鳞癌二线治疗中位OS超过1年，肺癌二线Chem-free成为可能，树立了二线治疗新标杆。吴一龙教授指出，2014年到2018年免疫治疗快速向晚期肺癌一线推进，联合治疗模式层出不穷，从早期、局部晚期到晚期全线覆盖。中外尚存在巨大差距吴一龙教授特别强调，在精准医学靶点功能基因发现和靶向药物创新方面中外还存在巨大差距。2007年日本学者Soda发现ALK，1986年美国学者Birchmeier等发现ROS1，2012年日本学者Takeuchi发现 RET，2002年美国学者Davies发现BRAF，2013年美国学者 Frampton发现 cMET，2013年美国学者 Vaishnavi发现 NTRK，上述功能基因的发现都没有中国学者的贡献。新靶点的发现仍然是中国目前的最弱项，未来前沿研究的关键是发现更多的对人类健康和疾病产生影响的功能基因。在发现靶向药物方面，2007年日本学者Soda发现ALK后，2011年靶向新药Shaw Crizotinib在美国问世；2002年美国学者Davies发现 BRAF后，2011年靶向新药Vemurafenib在美国问世；2013年美国学者Vaishnavi发现NTRK后，2018年靶向新药Larotrectinib在美国问世。近年来全球新上市的靶向药物，原始靶点的发现和药物的研发几乎为欧美国家和日本垄断，引领着全球这一前沿的发展方向。中国医药企业创新药物研发不断提速，抗肿瘤新药申请临床试验的数量越来越多，2015年为23项，2016年为49项，2017年达到67项，截至2018年10月已有36项，治疗靶点主要集中在PD-1/PDL-1，EGFR等通路方面。目前中国已有针对EGFR靶点的靶向药物lcotinib，针对VEGFR靶点的靶向新药Anlotinib和针对HER2靶点的靶向新药Pyrotinib问世，但这些国产创新药也都晚于国际同行10年左右。在目前全球270个免疫检查点抑制剂临床试验中，中国只有14个，占5.2%，且中国新药研究模仿居多。吴一龙教授认为，目前肿瘤分子分型和靶向治疗研究需要突破的关键科学问题包括：如何发展新的探测技术同时创新和应用生物信息学方法，捕获肿瘤细胞和微环境的分子变异，构建肿瘤分子层面的全息图谱，可视化肿瘤分子分型；如何整合和共享大规模癌症患者数据和不断发展的肿瘤分子进化知识，构建新的可共享的癌症知识网络；寻找可药物作用的关键靶点和可成药的化合物；创新性临床试验和伴随诊断方法的确立。总的发展趋势是：由癌细胞的分子变异扩展到微环境分子信息研究，将包括靶向治疗和免疫治疗这两大前沿的所有知识全面一体化地融合，从而构建全新的肿瘤分子分型，同时无缝连接药物研发全过程，加速靶向药物上市，尽快造福患者。研究前沿包括：可用于肿瘤分子分型的新方法，如单细胞测序技术、多维组织质谱成像技术、二代甚至三代测序技术、液体活检技术等的转化应用；新靶点的发现和功能确定；成药性化合物的优化设计和筛选；免疫检查点治疗生物标志物的研究以期实现精准化免疫治疗；真实世界临床大数据和分子进化数据的计算机处理和深度学习；创新性临床试验如篮子试验、伞状试验、无缝链接试验等的组织和实施。吴一龙教授建议：加强肿瘤分子分型和靶向治疗关键技术的研究和转化，尤其需要研究机构和临床中心从源头的实质性合作；加强生物信息学人才培养，这可能是未来制约这一领域发展的最大瓶颈；加强加快新药、特别是原创性靶向药物研发，将伴随诊断和新药开发捆绑在一起，清除一切妨碍研发的体制性障碍；制订信息共享和全球合作的激励实施；选取1个到2个方向，探索以临床应用结局为导向，由目前国内相应研究力量最强的机构指令性完成。中国工程院自2017年组织开展全球工程前沿研究以来，尝试在宏观战略层面将定量分析与定性研究深度结合，促进文献数据分析专家与领域技术专家深度交互，既关注工程科技的研究动向，也关注工程科技的开发趋势，全球工程前沿研究每年发布一次。《全球工程前沿2018》医药卫生领域研判的Top9工程研究前沿涉及基础医学、临床医学、医学信息学与生物医学工程、药学、公共卫生与预防医学、中药学等学科方向。包括了“肿瘤分子分型与靶向治疗”“干细胞与细胞治疗”“基于生物医学大数据的精准医学研究”“衰老的预防与干预”“中药安全性评价、风险控制与质量标准”“再生医学与再生微环境”“新发高致病病毒的发现及其疫情的预警与防控”“神经退行性疾病的分子机制研究”以及 “肠道微生态和肿瘤的发生发展”。每年定期发布的全球工程前沿研究将从需求出发，分析和判断新一轮科技革命和产业变革的突破口，从工程科学技术发展的规律出发，在产学研深度融合中寻找新的生长点，凝练工程科技领域的重大理论研究问题和技术开发难题，为工程科技创新部署提供科学决策支撑。

文章来源：《重庆电子工程职业学院学报》 网址: http://www.zqdzgczyxyxb.cn/qikandaodu/2020/0715/382.html